Диуретики в терапевтической практике- место торасемида

В.Ю. Приходько

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Мочегонные препараты уже много десятиле­тий успешно применяются в медицине. Они не только позволяют существенно уменьшить симптомы и улучшить качество жизни больных при отечном синдроме, но и положительно влияют на прогноз больных с артериальной гипер-тензией (АГ) и сердечной недостаточностью (СН). Быстрый и мощный эффект петлевых диуретиков используется при неотложных состояниях, в то вре­мя как более мягкий, сопровождающийся влиянием на сосудистый тонус эффект тиазидных и тиазидо-подобных диуретиков позволяет эффективно конт­ролировать уровень артериального давления (АД) при АГ. К группе диуретиков относятся лекарствен­ные средства различной химической структуры, ос­новное действие которых сводится к угнетению ре-абсорбции натрия и воды и, следовательно, к увели­чению объема экскретируемой жидкости, то есть диуретики — это препараты, увеличивающие диурез.

Диуретическими свойствами обладают и препа­раты, формально диуретиками не являющиеся, но влияющие на гемодинамику почек. Воздействуя на клубочек нефрона, эти препараты усиливают клу-бочковую фильтрацию, что реализуется в увеличе­нии диуреза. Врачу хорошо известно мочегонное действие сердечных гликозидов, ксантиновых про­изводных (эуфиллин, пентоксифиллин, кофеин), допамина, дигидропиридиновых антагонистов Са2+. Начав принимать гипотензивные средства, большинство больных отмечают усиление выделе­ния мочи, которое нивелируется к концу первой не­дели использования препаратов. Под влиянием ва-зоактивных препаратов клубочковая фильтрация увеличивается, но за счет согласованного возраста­ния реабсорбции этот эффект в большой степени нейтрализуется. Поэтому прирост выделения мочи не достигает более чем 10%. Полагаться только на мочегонный эффект этой группы средств врачу не стоит, поскольку он кратковременный и неустойчи­вый. В случаях отечного синдрома, стойкой АГ, за­стойной СН следует назначать препараты, относя­щиеся к группе собственно диуретиков. К основ­ным мочегонным средствам относятся препараты, влияющие на проницаемость канальцев для натрия и воды и блокирующие процессы реабсорбции — салуретики. Наиболее слабыми представителями этой группы являются препараты, действующие на проксимальный отдел канальцев нефрона и инги-бирующие обратную реабсорбцию натрия всего на

2-5%. Это ингибитор карбоангидразы ацетазоламид (диакарб) и осмотические диуретики (маннитол). Азетазоламид назначается при черепно-мозговой травме, глаукоме в течение 3-4 дней с перерывом на

3-4 дня, а также для усиления действия других ди­уретиков в условиях алкалоза. Широкого примене­ния эти препараты не получили.

А вот препараты, влияющие на петлю Генле и дистальные извитые канальцы нефрона, занимают ведущее место в лечении пациентов с АГ, застойной СН, почечной недостаточностью, циррозом пече­ни, отечным синдромом.

Показания к назначению диуретиков: •АГ;

• отечный синдром;

• хроническая СН (ХСН);

• острая и хроническая почечная недостаточ­ность;

• асцит при циррозе печени.

Диуретики, воздействующие на восходящую часть петли Генле — петлевые, тиазидные и тиазидоподобные

В восходящей части петли Генле реабсорбируется до 30% натрия, поэтому влияние на этот участок со­провождается наиболее выраженным диуретическим эффектом. Широкое распространение получили петлевые диуретики, действующие на уровне широ­кого восходящего отдела петли Генле и препятству­ющие реабсорбции от 15 до 30% отфильтрованного натрия. К петлевым диуретикам относятся фуросе-мид, буметанид, этакриновая кислота. Петлевые диуретики блокируют активность Ма+/2С1-/К+ транспортера в клетках канальцев на протяжении всего восходящего сегмента петли Генле. Прирост диуреза при адекватной дозе этих препаратов может превышать 100% от исходного и сохраняется даже при сниженной функции почек (при клиренсе кре-атинина не ниже 5 мл/мин). К дополнительным свойствам петлевых диуретиков относят умеренное снижение активности карбоангидразы и возмож­ность стимуляции синтеза почечных вазодилатиру-ющих простаноидов — простагландина Е2. Класси­ческий представитель этой группы фуросемид об­ладает мощным, но непродолжительным диурети­ческим эффектом, положительно влияет на гемоди­намику при СН (снижение давления в малом круге кровообращения, уменьшение конечно-диастоли-ческого давления в левом желудочке, уменьшение преднагрузки), но не позволяет контролировать АД при АГ. Поэтому сфера применения фуросемида — это сердечная и почечная недостаточность, отеч­ный синдром. При АГ (в том числе при кризах) пре­парат назначается только в сочетании с основной антигипертензивной терапией.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипо-тиазид, хлорталидон, клопамид, индапамид, ксипа-мид) воздействуют на кортикальный сегмент петли Генле и в начальной области дистальных канальцев, блокируя активность натриево-хлорного транспор­тера. Их эффект на реабсорбцию натрия и, следова­тельно, диурез умеренный (до +30-50% от исходно­го) и наблюдается лишь при относительно сохра­ненной функции почек (при клиренсе креатинина более 30 мл/мин). По механизму действия отлича­ются от петлевых диуретиков: тиазидные мочегон­ные препараты влияют и на конечную часть петли Генле, и на начальную часть дистальных канальцев, на которые действие петлевых мочегонных не расп­ространяется; точкой приложения этих двух групп диуретиков в эпителиальных клетках канальцев яв­ляются различные электролитные транспортеры, вследствие чего в некоторых случаях возможно со-четанное назначение петлевых и тиазидных диуре­тиков. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют в течение не менее чем 24 ч и при дли­тельном приеме снижают периферическое сосудис­тое сопротивление, что позволяет применять их в качестве антигипертензивных средств. Механизм антигипертензивного действия этой группы препа­ратов связан со следующими эффектами: уменьше­ние объема циркулирующей крови и внеклеточной жидкости; вазодилатирующее действие, опосредо­ванное стимуляцией синтеза простациклина в сосу­дистой стенке (при длительном приеме); повыше­ние чувствительности сосудистой стенки к дилата-торному воздействию вследствие уменьшения со­держания натрия в миоцитах; снижение общего пе­риферического сопротивления. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) по АГ (2007, 2009) указывается, что диуретики при АГ предпочтительны в случае изолированной систоли­ческой гипертензии (ИСГ) у лиц пожилого возрас­та и при наличии застойной СН. Неблагоприятные метаболические эффекты тиазидов не позволяют применять их у больных с подагрой и ограничивают использование при метаболическом синдроме, гиперлипидемии и нарушенной толерантности к углеводам.

Регулярный и длительный прием салуретиков мо­жет сопровождаться следующими неблагоприятными эффектами, нуждающимися в контроле и коррекции:

• электролитные расстройства (потеря калия и магния);

• метаболический алкалоз (коррекция — назна­чение ингибиторов карбоангидразы, устраняющих алкалоз);

• активация синтеза нейрогормонов (прежде все­го РААС), что после обильного диуреза чревато за­держкой жидкости в организме;

• ослабление эффекта тиазидных и петлевых ди­уретиков при постоянном применении, что может потребовать замены препаратов этой группы или дополнительного назначения диуретиков других групп.

Основные отличия петлевых и тиазидных диуре­тиков (Н. Мухин, В. Фомин, 2009, Клиника нефро­логии, внутренних и профессиональных болезней при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова):

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при­меняются для длительного лечения АГ, в то время как петлевые используются при АГ только в качест­ве дополнительных средств при отечном синдроме.

2. Эффективность тиазидов снижается и даже утрачивается при стойком снижении скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ), в то время как петле­вые диуретики сохраняют свое действие.

3. Тиазиды обладают вазорелаксирущим действи­ем, тогда как классические петлевые диуретики — нет.

4. Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция, а петлевые — увеличивают.

Диуретики, действующие в области дистальных канальцев

Ионообмен (натрия на калий) в дистальных ка­нальцах регулируется влиянием альдостерона на спе­цифические рецепторы. Диуретики, воздействую­щие на дистальные канальцы (калийсберегающие), вызывают довольно слабый диурез (+20% к исходно­му) за счет блокады реабсорбции натрия. Они пред­ставлены конкурентными антагонистами альдосте-рона (спиронолактон и эплеренон) и прямыми бло-каторами натриевых каналов в апикальных клетках дистальных почечных канальцев (триамтерен и ами-лорид). Антагонисты альдостерона улучшают прог­ноз у больных с застойной СН. Диуретическое действие препаратов незначительное, поэтому их ча­ще назначают в комбинации с петлевыми диурети­ками, что позволяет корректировать нежелательное действие последних на увеличение экскреции калия.

Торасемид

Среди всех диуретиков следует выделить торасе-мид, который относительно недавно вошел в кли­ническую практику, но занял в ней прочное место. Торасемид, относящийся к группе петлевых диуре­тиков, в определенной мере обладает свойствами и тиазидоподобных, и калийсберегающих диурети­ков, что позволяет эффективно использовать его при всех клинических состояниях, являющихся по­казанием к назначению диуретиков

АГ в качестве антигипертензивного и диурети­ческого препарата в комплексной терапии гипер-тензии;

• отечном синдроме любой этиологии;

• ХСН;

• острой и хронической почечной недостаточ­ности;

• асците на фоне цирроза печени.

По сравнению с эталонным петлевым диурети­ком фуросемидом торасемид обладает рядом преи­муществ.

Биоусвояемость его в 2 раза выше, чем фу-росемида, и достигает 80-90% даже при застойной СН. Для торасемида характерны четкая дозозависи-мость эффекта, отсутствие резкого увеличения ди­уреза (важно для качества жизни больных) и широ­кий диапазон терапевтических дозировок. Мы в своей практике используем от 2,5 мг торасемида (Торасемид САНДОЗ®) в сутки (при АГ) до 200 мг (при застойной СН, асците). Меньшее по сравне­нию с фуросемидом сродство к альбумину обеспе­чивает высокую эффективность торасемида при ги-поальбуминемии и выраженной протеинурии (неф-ротическом синдроме). Довольно длительный пе­риод полувыведения (до 5 часов) обеспечивает су­щественную продолжительность действия по срав­нению с фуросемидом. Препарат на 80% метаболи-зируется в печени, поэтому почечная недостаточ­ность почти не влияет на его фармакодинамические свойства. В то же время отмечена взаимокомпенса­торная экскреция торасемида и его метаболитов с желчью и мочой, что обусловливает сохранение ди­уретического эффекта при хронической почечной недостаточности и печеночно-клеточной недоста­точности (асцит на фоне цирроза печени) при ми­нимальном риске кумуляции и связанных с ней по­бочных эффектов. Продемонстрировано достовер­ное увеличение концентрации альдостерона в сыво­ротке крови больных ХСН II-III функционального класса (ФК) по NYHA под действием торасемида, но не фуросемида. Эти данные можно объяснить с позиции механизма отрицательной обратной связи, активирующегося в условиях блокады альдостеро-новых рецепторов торасемидом. Обнаруженный сначала в эксперименте, а затем подтвержденный клинически антиальдостероновый эффект торасе-мида отображается в минимальном воздействии на экскрецию калия. Это позволяет уменьшить риск развития гипокалиемии при применении больших доз торасемида или регулярном длительном приеме. В отличие от фуросемида торасемид обладает более выраженным вазодилатирующим действием, что роднит его с тиазидоподобными диуретиками и поз­воляет использовать для регулярного лечения АГ. Дополнительный вазодилатирующий эффект свя­зан с подавлением ангиотензин-П-опосредованной вазоконстрикции и уменьшением чувствительности гладкой мускулатуры сосудов к сосудосуживающему действию ионов кальция.

Таким образом, преимуществами торасемида по сравнению с фуросемидом являются:

• высокая биодоступность, определяющая ста­бильность диуретического действия;

• более длительный период полувыведения;

• низкий риск развития гипокалиемии;

• независимость фармакокинетики от функции почек;

• возможность назначать препарат для регуляр­ного лечения АГ;

• широкий диапазон терапевтических дозировок.

Клиническая эффективность торасемида в сравне­нии с фуросемидом была подтверждена у больных с застойной СН. В проспективном исследовании с участием 2303 пациентов с ХСН, получавших торасемид или фуросемид в соотношении 1:1, полу­чено достоверное снижение сердечно-сосудистой (на 53%, р<0,013) и общей (на 41%, р=0,035) смерт­ности в группе торасемида (D. Brater, 2000). В дру­гом сравнительном исследовании с фуросемидом, длящемся 12 месяцев, у 234 больных торасемид на 56% снижал риск госпитализаций, связанных с обострением ХСН. При этом лечение торасемидом сопровождалось более значительным уменьшением индексов утомляемости и одышки.

В исследовании TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure) сравнивали эффективность и без­опасность торасемида (10 мг/сут) и фуросемида (40 мг/сут) или других диуретиков у 1377 больных ХСН II-III ФК по NYHA. Торасемид по эффектив­ности превосходил фуросемид и другие диуретики:

• уменьшение ФК по NYHA было отмечено у 45,8% пациентов в группе торасемида и у 37,2% больных в группе других диуретиков (р=0,00017);

• торасемид достоверно реже вызывал гипокали-емию, чем фуросемид и другие диуретики (12,9 и 17,9% соответственно; р=0,013);

• влияние торасемида на прогноз у больных ХСН подтверждалось более чем в два раза меньшей смертностью по сравнению с группой фуросемида и других диуретиков (2,2 против 4,5%; р<0,05).

Таким образом, торасемид по эффективности в лечении СН не уступает фуросемиду, а в некоторых исследованиях демонстрирует клинические пре­имущества, что может быть связано с дополнитель­ным антиальдостероновым действием препарата. К свойствам торасемида, делающим его препаратом выбора в лечении ХСН, относятся:

• способность торасемида блокировать рецепто­ры альдостерона, благодаря чему он непосредствен­но тормозит процессы ремоделирования миокарда, способствующего прогрессированию ХСН;

• способность предупреждать прогрессирование дисфункции левого желудочка, чему отвечает уменьшение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида;

• угнетение профиброгенных эффектов альдос-терона;

• уменьшение количества проколлагена типа I и коллагена типа I в миокарде у больных ХСН II-IV ФК по NYHA (эндомиокардиальная биопсия) вследствие приема торасемида.

Дозировки торасемида при застойной СН:

• стандартные дозы торасемида при лечении ХСН составляют 10-20 мг/сут;

• при резистентных отеках возможно увеличение дозы до 100 мг/сут;

• при циррозе печени с асцитом торасемид на­значают вместе с антагонистами альдостерона на фоне диеты с низким содержанием натрия.

Если сравнительные исследования торасемида с фуросемидом касались в первую очередь больных с ХСН, при которой диуретическим препаратом пер­вого выбора традиционно считается фуросемид, то антигипертензивную эффективность торасемида сравнивали с тиазидными и тиазидоподобными ди­уретиками — представителями одной из пяти основ­ных групп антигипертензивных препаратов.

Как следует из таблицы, антигипертензивная эф­фективность торасемида в дозе 2,5-5 мг вполне со­поставима с таковой индапамида и гипотиазида. В настоящее время в клинической практике антиги-пертензивная монотерапия диуретиками применя­ется относительно редко. А в качестве составляю­щей комбинированной терапии (с ИАПФ, БРА, ан­тагонистами кальция) торасемид имеет преимуще­ства перед тиазидными диуретиками, поскольку для него характерно минимальное влияние на липид-ный спектр крови, толерантность к углеводам и уро­вень мочевой кислоты. Это особенно важно у боль­ных с метаболическим синдромом, сахарным диабе­том, дислипидемиями. В своей практике у этих ка­тегорий больных мы предпочитаем комбинировать антигипертензивные препараты с торасемидом (2,5­5 мг), а не с тиазидными диуретиками. Дозировки торасемида при АГ состав­ляют 2,5-20 мг в зависимости от выраженности отечного синдрома.

Петлевые диуретики являются препаратами вы­бора для лечения отеков при хронической почеч­ной недостаточности. Особенностью петлевых диуретиков является то, что их эффективность сохраняется даже при существенном снижении СКФ. Диуретический эффект тиазидных диурети­ков не проявляется при СКФ <30 мл/мин. Это важно при лечении больных старших возрастных групп, когда уровень креатинина в крови не отра­жает степень снижения СКФ, а расчетные методы применяются врачом не всегда. Поэтому часто ди­уретики назначаются гериатрическим пациентам без учета уровня СКФ, что может реализоваться в отсутствии ожидаемого эффекта препаратов. Эта­лонным петлевым диуретиком при хронической почечной недостаточности считается фуросемид, поэтому сравнительные исследования торасемида у этой категории больных были проведены имен­но с ним.

Торасемид при почечной недостаточности назна­чают в более высоких дозах, чем при АГ и ХСН (100-200 мг/сут, а иногда и больше). Период полу­выведения торасемида у больных с почечной недо­статочностью такой же, как у лиц с нормальной функцией почек.

J. Kult et al. (1998) с целью изучения диурети­ческого эффекта торасемида при хронической почечной недостаточности переводили пациен­тов, получавших фуросемид в дозе 500 мг, на при­ем торасемида в дозах 100 или 200 мг либо про­должали терапию фуросемидом в дозе 250 мг в те­чение двух недель. И хотя в дозе 100 мг торасемид несколько уступал фуросемиду по влиянию на диурез и экскрецию натрия с мочой, в дозе 200 мг он проявлял более выраженный диуретический эффект. У торасемида более выражена зависи­мость эффекта от дозы по сравнению с фуросеми-дом, поэтому применение высоких доз торасеми-да, часто необходимое при лечении больных с хронической почечной недостаточностью, перс­пективнее, чем назначение высоких доз фуросе-мида. Еще одно исследование продемонстриро­вало, что торасемид в дозе 400 мг и фуросемид в дозе 1000 мг одинаково влияют на диурез и экскрецию натрия у больных с хронической по­чечной недостаточностью, но при этом торасемид не усиливает экскрецию кальция (особенно важ­но у больных старшей возрастной группы с остео-порозом). Кроме того, при лечении торасемидом не увеличивалась активность ренина плазмы (W. Clasen et al., 1988).

На основании анализа исследований торасеми-да у пациентов с ХСН, АГ и хронической почеч­ной недостаточностью можно сделать вывод о его высокой, сравнимой с эталонным фуросемидом эффективности при отечном синдроме и ХСН, а также о выраженном, сравнимом с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками антигипертен-зивном эффекте. При высокой эффективности препарат отличается меньшим спектром побоч­ных явлений, что позволяет рекомендовать его пациентам с сопутствующими нарушениями об­мена липидов и углеводов, остеопорозом, гипер-урикемией, а также минимизировать риск разви­тия гипокалиемии при длительном приеме.